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古语道：一朝被蛇咬，十年怕井绳。每个正常生物都有趋利避害的本能，会自然地选择适合自己的环境。农夫被蛇咬之后会怕麻绳，大象会随着季节迁移，迎面飞来一物体，不管是砖头还是一张纸，人们会躲开并闭眼。本文中，我们单说“避害”这一主题。

在大脑中，神经系统无时无刻不在接收来自外界的信号，有些与“避害”相关，有些则是其他信号。那么，大脑如何整合处理这些信号以提高信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）呢？

过去的研究表明，中脑释放的多巴胺会作用于内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）,来处理、整合大脑接收的信息，进而提高信噪比[1, 2]。然而，对于mPFC中受多巴胺系统调控的精细环路，我们知之甚少。

mPFC的位置

2018年11月7日，《Nature》杂志在线刊登了麻省理工大学大学Kay M. Tye研究组的最新重要工作[3]，他们发现投射到背侧导水管周围灰质（dorsal periaqueductal gray, dPAG）的mPFC神经元参与并调控厌恶性刺激的躲避行为，多巴胺作用于这一亚群以提高相应信息的信噪比。本篇文章首次揭示多巴胺系统调控“避害”相关的精细神经环路，极大提高了人们对该领域的认知。

Kay M. Tye教授

结果

首先，作者使用快速扫描循环伏安法侦测大鼠mPFC的多巴胺释放水平。他们将电极植入深层（layer 5-6）mPFC，此亚区富含多巴胺能神经末梢，而鲜有去甲肾上腺素能神经末梢（图1a,b）。然后，作者在TH-Cre大鼠的腹侧被盖区（VTA）注射AAV-DIO-NpHR，埋植光纤，并选择夹尾作为伤害性刺激，发现光抑制VTA多巴胺能神经元会降低mPFC中多巴胺的释放水平（图1c-e）。

接下来，为研究VTA多巴胺能神经元-mPFC环路在趋利避害方面的功能，作者在TH-Cre大鼠VTA中注射AAV-DIO-ChR2，在mPFC埋植光纤，并测试大鼠同时面对奖赏性刺激（糖水）、厌恶性刺激（电击）所表露的行为（图1f-h）。他们发现，光激活VTA多巴胺能神经元-mPFC环路会诱发小鼠趋于颤抖，少于糖水饮水区的停留（图1i-k），表明此环路主要调控“避害”，而非“趋利”。

图1 夹尾刺激诱发mPFC脑区中多巴胺释放

2.mPFC通过投射到dPAG调控“避害”行为

在研究mPFC中多巴胺系统作用之后，作者就其下游展开研究。神经示踪研究表明，mPFC在脑中有很多下游脑区，其中dPAG和伏隔核“NAc”与应激反应或选择性行为相关[4, 5]。于是作者在dPAG或NAc中注射逆行表达的CAV2-Cre，在大鼠mPFC中注射AAV-DIO-ChR2，发现光激活mPFC-dPAG环路会诱发大鼠厌恶躲避行为而不影响其运动能力（图2a-d），光激活mPFC-NAc环路则无此现象。此外，有趣的是，光激活mPFC-dPAG环路还会增加大鼠掩埋黑色大理石的数量以及挖掘时间（图2e-h）。上述结果表明，光激活mPFC-dPAG环路诱发躲避行为以及自我保护行为。

图2 mPFC通过投射到dPAG调控“避害”行为

3.投射到dPAG的mPFC神经元亚群倾向激活于厌恶性刺激

为进一步研究投射到不同下游mPFC神经元亚群的功能，作者使用内窥镜钙成像方法侦测mPFC的激活水平。他们在dPAG或NAc注射CAV2-Cre，在mPFC注射AAV-DIO-GCaMP6m，并在mPFC埋植内窥镜。发现投射到dPAG的mPFC神经元亚群被厌恶性刺激激活，而被兴奋性刺激抑制；投射到NAc的mPFC神经元亚群对两种刺激均无明显反应。作者还使用约束非负矩阵分解法以精确到单细胞水平，得到两种mPFC亚群被不同刺激激活的比率（图3a-f）。

接着，为研究多巴胺对两种亚群的作用，作者使用全细胞记录膜片钳电生理方法。他们在TH-Cre大鼠的VTA中注射AAV-DIO-ChR2，在dPAG或NAc中注射逆行标记物CTB。发现光激活VTA多巴胺能神经元-mPFC投射抑制投射到NAc的mPFC神经元亚群，而并无作用于投射到dPAG的mPFC神经元亚群。

对此结果，作者猜测多巴胺对“避害”行为的调控很可能作用于信噪比方面的处理，此种处理方式需要信息的完整性，并不体现在离体的脑片电生理实验中。

图3 投射到dPAG的mPFC神经元亚群倾向激活于厌恶性刺激

4.多巴胺提高mPFC-dPAG神经元亚群对“避害”反应的信噪比

为验证上文中提到的假设，作者激活VTA多巴胺神经元在mPFC的末梢，并同时记录投射到dPAG的mPFC神经元亚群。他们在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-FLEX-Chrimson，在dPAG中注射CAV2-Cre，在mPFC中注射AAV-DIO-GCaMP6m。他们发现，与上文假设一致，光激活VTA多巴胺神经元降低投射到dPAG的mPFC神经元亚群的钙信号频率，增加钙信号幅度（图4a-d）。

最后，为研究多巴胺对厌恶性信号的调控，作者在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-FLEX-Chrimson，在dPAG中注射CAV2-Cre，在mPFC中注射AAV-DIO-ChR2并埋植光电极（图4e）。他们记录了mPFC脑区204个神经元，其中32个投射到dPAG，为目标神经元，它们可被厌恶性刺激显著激活（图4f-i）。光激活VTA多巴胺神经元会显著增加mPFC-dPAG神经元亚群对厌恶性刺激反应的信噪比，而并影响其对奖赏性刺激的反应（图4j-k）。

图4 多巴胺提高mPFC-dPAG神经元亚群对“避害”反应的信噪比

总结

趋利避害是大千万物的生存法则，每个正常生物都有趋利避害的本能。多巴胺可作用于mPFC以调控“避害”行为，但对其精细环路，我们尚未可知。本篇文章结合光遗传、钙成像、电生理、行为学等方法，首次揭示投射到dPAG的mPFC神经元亚群功能。他们发现这一亚群更容易被厌恶性刺激激活，多巴胺主要作用于此亚群以提高厌恶性刺激的信噪比，从而帮助生物体完善“避害”行为相关功能。这项研究极大提高了我们在前额叶皮层精细环路领域的认知，揭示了多巴胺作用的神经亚群，让我们更好的规避危险！

参考文献

1.Arnsten, A.F.T., Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nature Reviews Neuroscience, 2009. 10(6): p. 410-422.

2.Miller, E.K. and J.D. Cohen, An integrative theory of prefrontal cortex function. Annual Review of Neuroscience, 2001. 24: p. 167-202.

3.Vander Weele, C.M., et al., Dopamine enhances signal-to-noise ratio in cortical-brainstem encoding of aversive stimuli. Nature, 2018. 563(7731): p. 397-401.

4.Franklin, T.B., et al., Prefrontal cortical control of a brainstem social behavior circuit. Nature Neuroscience, 2017. 20(2): p. 260-270.

5.Otis, J.M., et al., Prefrontal cortex output circuits guide reward seeking through divergent cue encoding. Nature, 2017. 543(7643): p. 103-+.